Oláh György Doktori Iskola 

Szerves Kémia és Technológia Tanszék

Témavezető: Dr. Nagy Zsombori Kristóf

Ikercsigás granuláláson alapuló folyamatos technológiák fejlesztése

A kutatási téma néhány soros bemutatása

A gyógyszeripar nagy paradigmaváltás előtt áll, melynek tárgya a folyamatos technológiák bevezetése. Bár ezek a technológiák a vegyipar számos területén már elterjedtek, és előnyeik (nagy termelékenység, robusztus és rugalmas gyártás, nagy energia- és költséghatékonyság, valamint egyszerűbb méretnövelés) jól dokumentáltak, a gyógyszeriparban jelenleg még a hagyományos, szakaszos technológiák dominálnak. Az átállást a hatóságok és a gyógyszercégek is szorgalmazzák, melynek következtében már vannak forgalomban folyamatos rendszerekkel előállított készítmények, azonban a folyamatos gyártásban rejlő lehetőségek tényleges kihasználásához és ezeknek a technológiáknak a széles körű elterjedéséhez további kutatásokra van szükség.[1, 2] Egy igen ígéretes folyamatos technológia az ikercsigás granulálás, mellyel egy alapvető fontosságú gyógyszeripari eljárás, a granulálás valósítható meg folyamatos üzemmódban. Kutatómunkám során az ikercsigás granulálás fejlesztésével foglalkoztam, hogy a módszert közelebb hozzam a széleskörű ipari alkalmazáshoz. Különös figyelmet fordítottam a lejátszódó folyamatok mélyebb megértésére, a módszer más technológia lépésekkel való integrálására, valamint a megfelelő termékminőség biztosítására.

 

A kutatóhely rövid bemutatása

A Dr. Nagy Zsombor irányításával a BME Vegyész és Biomérnöki Kar Szerves Kémia és Technológia Tanszékén működőműködő FirePharma kutatócsoport egyik fő célkitűzése a gyógyszeripar modernizálásának elősegítése. A kutatások fókuszában innovatív gyógyszertechnológiai eljárások, és megbízható, hatékony minőségbiztosítási módszerek fejlesztése áll. A témák jelentőségét alátámasztja, hogy a kutatócsoport az elmúlt években számos ipari projekt keretében több nagy nemzetközi és hazai gyógyszercéggel is együttműködött.

 

A kutatás történetének, tágabb kontextusának bemutatása

A granulálás egy gyakran alkalmazott részecskeagglomerációs eljárás, mely javítja porok és porkeverékek porfolyási tulajdonságait, biztosítja az egységes hatóanyag-eloszlást, csökkenti a szálló por mennyiségét és javítja a tablettázhatóságot. Mivel a tabletták számítanak a legnépszerűbb szilárd gyógyszerkészítménynek, és a legtöbb tablettázási lépés előtt szükség van granulálásra, így módszer fontossága az iparágban megkérdőjelezhetetlen. Bár a technológia folyamatos üzemmódú megfelelője, az ikercsigás granulálás számos előnnyel rendelkezik, könnyedén felválthatná a jelenleg alkalmazott szakaszos granulálási megoldásokat, széleskörű elterjedése még nem valósult meg. [3]

Mivel a gyógyszeriparban a megfelelő termékminőség biztosítása egy kritikus pont, a technológiát fontos hatékony minőségbiztosítási módszereket kiegészíteni. Mint minden folyamatos technológia, a granulálás is hatékonyabban követhető in-line folyamatfelügyelő és analizáló technológiákkal („Process Analytical Technologies”: PAT), mint a hagyományos, offline analitikai módszerekkel. Ezekkel a rendszerekkel a folyamat során a kritikus jellemzők valós időben követhetők, az esetleges hibák azonnal észlelhetők, így magasabb minőségi szint biztosítható. [4] A modern minőségbiztosítási rendszerek alkalmazása nagy adatmennyiség gyűjtését is lehetővé teszi, melyek további elemzése elősegíti a lejátszódó folyamatok mélyebb megértését és akár modellezését. [5]

Az ikercsigás granuláláson keresztül a folyamatos gyártásban lévő lehetőségek kiválóan kiaknázhatók, mivel a granulálásra igen nagy az igény a szektorban, és az eljárás magában hordozza a folyamatos gyártás összes előnyét. Az ipari bevezetéshez kulcsfontosságú, hogy a folyamatban modern analitikai módszerek fejlesztésével hatékony minőségbiztosítást alkalmazzanak.

A kutatás célja, a megválaszolandó kérdések

Bár egyre több kutatás foglalkozik folyamatos gyógyszeripari technológiákkal, lényegesen kevesebb publikáció vizsgál olyan rendszereket, ahol több technológiai lépés összekötve, egyszerre működik. Ezért kutatómunkám célja ikercsigás granuláláson alapuló integrált, folyamatos rendszerek létrehozása, amivel közelebb hozhatom az eljárást a széles körű gyógyszeripari alkalmazáshoz. Ennek keretében nemcsak több különböző – hatóanyagos és placebo – porkeverék porfolyási tulajdonságain és préselhetőségén javítok ikercsigás granulálással, hanem egy olyan rendszer fejlesztek mely a porkeveréktől egészen a tablettázásig folyamatos üzemmódú. Vizsgálom a granulálás több alfaját (mind a nedves, mind az olvadékgranulálást), különös figyelmet fordítva az összefüggések feltárására és a lejátszódó folyamatok mélyebb megértésére. Mivel a megfelelő termékminőség biztosítása kulcskérdés a gyógyszeriparban, munkám fontos része különféle PAT eszközök fejlesztése és rendszerbe kapcsolása. Ehhez először célul tűztem ki egy közeli infravörös („Near InfraRed”: NIR) spektroszkópián alapuló modell megalkotását, mellyel egy kritikus jellemző, a granulátumok nedvességtartalma követhető nyomon in-line, valós időben. Ezt követően egy még fejlettebb minőségbiztosítási módszer fejlesztésére törekszem: célom egy olyan prediktív modell megalkotása volt, mely már közvetlen mérés nélkül képes becsülni a nedvességtartalmat. Ezt mesterséges neurális hálók („Artificial Neural Networks”: ANN) építésén keresztül valósítom meg, melyeknek csupán a rögzített folyamatparaméterekre van szükségük a granulátumok várható nedvességtartalmának meghatározásához.

Módszerek

Munkám során egy összetett, integrált rendszert alkottam meg, amelynek elemei: gravimetrikus adagoló, ikercsigás granuláló berendezés, folyamatos szárító berendezés, folyamatos őrlő, vibrációs adagoló és folyamatos tablettázó berendezés.

 

1. ábra: A folyamatos rendszer (a) képe és (b) sematikus ábrája

 Olvadékgranulálás

A rendszert először koffeinolvadék granulálására alkalmaztam, poli-(etilén-glikol) (PEG) kötőanyaggal. A folyamat során a PEG megolvadt az ikercsigás berendezésben, elősegítve a részecskék aggregálódását, így a granulálás nedvesség hozzáadása nélkül ment végbe. Ebben az esetben a folyamatos szárítót hideg levegővel működtettem, mivel a célom a granulátumok hűtése volt. Vizsgáltam a különböző gyártási paraméterek hatását, valamint méretnövelt kísérleteket is elvégeztem. A méretnövelés során nem volt szükség új berendezés alkalmazására, a termelékenység a gyártási sebesség emelésével növelhető volt.

 

Nedves granulálás és in-line nyomon követés

Ezt követően glükóz nedves granulálását vizsgáltam. Ebben az esetben egy perisztaltikus pumpa is tartozott a rendszerhez, mellyel granuláló folyadékot (desztillált vizet) adagoltam, továbbá többféle csigakonfigurációt is alkalmaztam, és elemeztem granulátumok minőségére gyakorolt hatásukat. A folyamat közben a granulátumok nedvességtartalmát in-line, valós időben követtem NIR-spektroszkópiával, valamint a spektrumok kiértékelésére egy Matlab programban fejlesztett, többváltozós adatelemzésen – azon belül a legkisebb részleges négyzetek módszerén („Partial Least Squares”: PLS) – alapuló modellt alkalmaztam. A módszer ellenőrzésére mintákat vettem, melyek nedvességtartalmát offline, a szárítási veszteség mérésével határoztam meg.

 

 

2.     ábra: A granulálás in-line nyomon követése

 

Nyomon követés prediktív modellel

Egy placebo rendszer nedves granulálása során szintén valós időben követtem a nedvességtartalmat NIR-spektroszkópiával egy – a korábban bemutatotthoz hasonló – PLS modell segítségével. Ebben az esetben azonban a gyártási paramétereket (adagolási sebesség, folyadék/szilárd arány, szárítási hőmérséklet, szárító levegő légárama stb.) is folyamatosan gyűjtöttem egy SIMATIC SIPAT szoftver segítségével. A mért nedvességtartalmak és a folyamatparaméterek közötti összefüggések feltárására mesterséges neurális hálókat alkalmaztam Matlab programban. Ezek alapján megalkottam egy olyan modellt, mely a rögzített folyamatparaméterek alapján képes becsülni a nedvességtartalmat, közvetlen mérés elvégzése nélkül. A modell megalkotásához 107 (nedvességtartalom és a hozzá tartozó gyártási beállítások) adatpontot használtam fel, melyek egy részét a modell tanítására, egy másik részét pedig a validálásra alkalmaztam.

3.      ábra: A nedvességtartalom nyomon követése spektrumalapú PLS modellel (zöld) és ANN-alapú prediktív modellel (kék)

 

Granulátumok és tabletták vizsgálata

Vizsgáltam a kiindulási porkeverékek és a granulátumok morfológiáját pásztázó elektronmikroszkóppal, szemcseméret-eloszlásukat lézer diffrakcióval és in-line digitális képelemzéssel, továbbá meghatároztam a porfolyási tulajdonságaikat. A tabletták minősítéséhez meghatároztam mechanikai tulajdonságaikat (törési szilárdság, kopási veszteség) és kioldódásukat.

 

Eddigi eredmények

Sikerült megalkotnom egy olyan rendszert, mely a kiindulási anyagtól egészen a kész tablettáig folyamatos üzemmódú, egyben működtethető és alkalmazható mind olvadék-, mind nedves granulálásra. Ezzel a rendszerrel több – mind hatóanyag-, mind placebo-tartalmú – porkeverék fizikai tulajdonságain javítottam, továbbá vizsgáltam a rendszer megfelelő működését befolyásoló paramétereket.

Olvadékgranulálás során a koffeintartalmú porkeverék átlagos szemcsemérete nőtt, porfolyási tulajdonsága „nagyon rossz” kategóriából „jó” kategóriába módosult, valamint a tablettázhatósága is javult. Míg a kiindulási anyag tablettázásra alkalmatlan volt, a direkt préselt tabletták túl gyengék voltak, granulálással a tabletták törési szilárdsága lényegesen nőtt (40 N-ról 80 N fölé), kopási veszteségük csökkent (0,3% alá). Így a tabletták mechanikai tulajdonságai megfeleltek az előírásoknak, miközben kioldódásuk azonnali maradt.

 

 

4. ábra: A „nagyon rossz” és a „jó” porfolyási tulajdonság közötti különbség

 

A gyártási sebesség növelése után az eredeti termelékenység (0,5 kg/h) 16-szorosa (8 kg/h) volt elérhető ugyanazon a rendszeren. A méretnövelés mindenféle nehézség nélkül valósult meg, ami igen nagy előny, tekintve, hogy az iparban ez a lépés általában nagy kihívás jelent, mivel az új (sokszor új geometriával rendelkező) berendezés használata miatt gyakran ismételt optimalizálásra van szükség. Esetünkben ez elkerülhető volt, miközben a rendszerrel elért 8 kg/h gyártási sebesség már ipari gyártásra is megfelelő lehet.

A rendszert nedves granulálásra is sikerrel alkalmaztam, javítva glükóz-monohidrát porfolyási tulajdonságain és préselhetőségén. Megállapítottam, hogy a visszaforgató elemmel rendelkező csigakonfiguráció használata előnyös glükóz granulálása során, mivel a berendezésben kialakuló magasabb nyomás elősegíti a kristályszemcsék tördelődését, így elkerülhető a hibahelyek kialakulása a tablettákban. A módszerrel tabletták törési szilárdsága megfelelő mértékben növelhető volt, és jó mechanikai tulajdonságokkal jellemezhető tablettákat állítottunk elő.

5. ábra: A tulajdonságok változása a granulálás során

Ebben az esetben NIR-spektroszkópiával is bővítettem a rendszert, mellyel valós időben tudtam követni a granulátumok egy kritikus tulajdonságát, a nedvességtartalmat. A megalkotott PLS modell jól működött, a spektrumok alapján becsült értékek megegyeztek az offline eredményekkel. A módszerrel a nedvességtartalom hatékonyan követhető volt, így a rendszer működése során könnyen meg tudtam határozni, hogy a célérték (8%-os nedvességtartalom) 85 °C szárítási hőmérséklet alkalmazásával érhető el. A módszerrel a rendszer folyamatosan követhető, így a granulátumok minősége folyamatosan biztosítható volt.

6. ábra: A nedvességtartalom in-line követése

A nedvességtartalom in-line követése az ANN-alapú prediktív modellel is sikeres volt. A gyártási paraméterek alapján becsült értékek közel voltak mind az in-line (NIR-spektrum alapú PLS modellel), mind az offline (szárítási veszteség meghatározásával) mért eredményekhez, azt mutatva, hogy a modell megbízhatóan működött. Így a modell alkalmazása a jövőben (további pontosítások után) akár ki is válthatja ezeket a méréseket, ami még magasabb szintű minőségbiztosítást és jelentős költségcsökkentést tesz lehetővé.

 

7. ábra: A granulátumok nedvességtartalmának követése in-line és offline módszerekkel, valamint az ANN-alapú prediktív modellel

Várható impakt, további kutatás

Kutatómunkám során megalkotottam egy folyamatos rendszert, amely hatékonyan alkalmazható mind nedves, mind olvadékgranulálásra, könnyen méretnövelhető, és alkalmazásával számos porkeverék porfolyási tulajdonságai javíthatók. A rendszer működésének valós idejű nyomon követésére több különböző módszert fejlesztettem, amelyek alkalmazásával az állandó, magas szintű termékminőség biztosítható. Az elért eredmények jól szemléltetik a folyamatos technológiák előnyeit, és segíthetnek közelebb hozni az ikercsigás granulálást és az összetett folyamatos rendszereket az ipari bevezetéshez. A bemutatott tudományos eredmények a Richter Gedeon Nyrt. által létrehozott Richter Gedeon Talentum támogatásával, „Richter Gedeon kiválósági PhD Ösztöndíj” keretében készült, ami jól szemlélteti a tématerület iránti jelentős ipari érdeklődést.

Saját publikációk, hivatkozások, linkgyűjtemény

Kapcsolódó saját publikációk listája

[1] Petra Záhonyi; Edina Szabó; András Domokos; Anna Haraszti, Martin Gyürkés; Erzsébet Moharos; Zsombor K. Nagy, Continuous integrated production of glucose granules with enhanced flowability and compressibility, International Journal of Pharmaceutics (2022)

 

[2] Petra Záhonyi, Fekete Dániel, Edina Szabó, Lajos Madarász, Árnika Fazekas, Anna Haraszti, Zsombor K Nagy, Integrated continuous melt granulation-based powder-to-tablet line: process investigation and scale-up on the same equipment, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2023)

 

[3] Martin Gyürkés, Lajos Madarász, Petra Záhonyi, Ákos Köte, Brigitta Nagy, Hajnalka Pataki, Zsombor Kristóf Nagy, András Domokos, Attila Farkas, Soft sensor for content prediction in an integrated continuous pharmaceutical formulation line based on the Residence Time Distribution of unit operations, International Journal of Pharmaceutics, (2022)

 

[4] Edina Szabó, Anna Haraszti, Petra Záhonyi, Dániel Vadas, István Csontos, Zsombor Kristóf Nagy, Guy Van den Mooter, György Marosi, Evaluation of Different Thermoanalytical Methods for the Analysis of the Stability of Naproxen-Loaded Amorphous Solid Dispersions, Pharmaceutics (2022)

 

[5] Panna Vass, András Domokos, Eszter Pantea, Botond Szilágyi, Mónika Molnár, Petra Záhonyi, Brigitta Nagy, Zsombor Kristóf Nagy, Processing of thermosensitive biological API from suspension using an integrated continuous granulation – Drying – Milling line into powder ready for tableting, Drying Technology (2022)

 

[6] Martin Gyürkés, Lajos Madarász, Petra Záhonyi, Ákos Köte, Brigitta Nagy, Hajnalka Pataki, Zsombor Kristóf Nagy, András Domokos, Attila Farkas, Soft sensor for content prediction in an integrated continuous pharmaceutical formulation line based on the residence time distribution of unit operations, International Journal of Pharmaceutics (2022)

 

[7] Edina Szabó, Petra Záhonyi, Dorián L Galata, Lajos Madarász, Panna Vass, Attila Farkas, Jens Dhondt, Sune K Andersen, Tamás Vígh, Geert Verreck, István Csontos, György Marosi, Zsombor K Nagy, Powder filling of electrospun material in vials: A proof-of-concept study, International Journal of Pharmaceutics (2022)

 

[8] Szabó Edina, Záhonyi Petra, Brecska Dániel, Galata Dorián L., Mészáros Lilla A., Madarász Lajos, Csorba Kristóf, Vass Panna, Hirsch Edit, Szafraniec-Szczęsny Joanna, Csontos István, Farkas Attila, Van denMooter Guy, Nagy Zsombor K., Marosi György, Comparison of Amorphous Solid Dispersions of Spironolactone Prepared by Spray Drying and Electrospinning: The Influence of the Preparation Method on the Dissolution Properties, Molecular Pharmaceutics (2021)

 

[9] Szabó Edina, Záhonyi Petra, Gyürkés Martin, Nagy Brigitta, Galata Dorián L., Madarász Lajos, Hirsch Edit, Farkas Attila, Andersen Sune K., Vígh Tamás, Verreck Geert, Csontos István, Marosi György, Nagy Zsombor K., Continuous downstream processing of milled electrospun fibers to tablets monitored by near-infrared and Raman spectroscopy, European Journal of Pharmaceutical Sciences (2021)

 

Linkgyűjtemény

granulálás

Szerves Kémia és Technológia Tanszék

FirePharma kutatócsoport

Process Analytical Technologies

közeli infravörös spektroszkópia

mesterséges neurális hálók

többváltozós adatelemzés

Partial Least Squares

 

Hivatkozások listája

 

[1] S.L. Lee, T.F. O’Connor, X. Yang, C.N. Cruz, S. Chatterjee, R.D. Madurawe, C.M.V. Moore, L.X. Yu, J. Woodcock, Modernizing Pharmaceutical Manufacturing: from Batch to Continuous Production, J. Pharm. Innov. 10 (2015) 191–199.

[2] András Domokos, Brigitta Nagy, Botond Szilágyi, György Marosi és Zsombor Kristóf Nagy, Integrated Continuous Pharmaceutical Technologies—A Review, Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 4, 721–739

[3] C. Portier, C. Vervaet, V. Vanhoorne, Continuous twin screw granulation: A review of recent progress and opportunities in formulation and equipment design, Pharmaceutics. 13 (2021).

[4] Margot Fonteyne, Jurgen Vercruysse, Fien De Leersnyder, Bernd Van Snick, Chris Vervaet, Jean Paul Remon, Thomas De Beer Process Analytical Technology for continuous manufacturing of solid-dosage forms, TrAC Trends in Analytical Chemistry, Volume 67, April 2015, Pages 159–166

[5] N.S. Arden, A.C. Fisher, K. Tyner, L.X. Yu, S.L. Lee, M. Kopcha, Industry 4.0 for pharmaceutical manufacturing: Preparing for the smart factories of the future, Int. J. Pharm. 602 (2021)